Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (MSUD), üç dallı zincirli amino asit (BCAA) lösini parçalamak (metabolize etmek) için gerekli olan bir enzim kompleksinin (dallı zincirli alfa-keto asit dehidrojenaz) eksikliği ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. vücutta izolösin ve valin.
Haber Merkezi / Bu metabolik başarısızlığın sonucu, her üç BCAA’nın ve bunların bazı toksik yan ürünlerinin (özellikle ilgili organik asitlerin) hepsinin anormal şekilde birikmesidir. MSUD’un klasik, şiddetli formunda BCAA’ların plazma konsantrasyonları doğumdan sonraki birkaç saat içinde yükselmeye başlar. Tedavi edilmezse semptomlar genellikle yaşamın ilk 24-48 saati içinde ortaya çıkmaya başlar.
Sunum, artan nörolojik fonksiyon bozukluğunun spesifik olmayan semptomlarıyla başlar ve uyuşukluk, sinirlilik ve yetersiz beslenmeyi içerir, kısa süre sonra anormal hareketler, artan spastisite ve kısa bir süre sonra nöbetler ve derinleşen koma gibi fokal nörolojik belirtiler izler. Tedavi edilmezse ilerleyici beyin hasarı kaçınılmazdır ve ölüm genellikle haftalar veya aylar içinde gerçekleşir.
MSUD’a özgü tek spesifik bulgu, idrarda ve kulak kiri içinde en kolay şekilde tespit edilebilen ve doğumdan sonraki bir veya iki gün içinde koklanabilen, akçaağaç şurubunu anımsatan karakteristik bir kokunun gelişmesidir. Toksisite, üç dallı zincirli ketoasitlerin (BCKA’lar) birikmesinden kaynaklanan şiddetli ketoasidozun eşlik ettiği lösinin beyin üzerindeki zararlı etkilerinin sonucudur.
Bu bozukluk, üç BCAA’nın sıkı bir şekilde kontrol edildiği özel bir diyetle başarılı bir şekilde yönetilebilir. Bununla birlikte, tedavide bile, MSUD’lu her yaştaki hastalar, genellikle enfeksiyon, yaralanma, yemek yememe (oruç tutma) ve hatta psikolojik stresle tetiklenen akut metabolik dekompansasyon (metabolik krizler) geliştirme açısından yüksek risk altındadır. Bu epizodlar sırasında amino asit düzeylerinde hızlı ve ani bir yükseliş meydana gelir ve acil tıbbi müdahale gerektirir.
Üç veya muhtemelen dört tip MSUD vardır: klasik tip; orta tip, aralıklı tip ve muhtemelen tiamine duyarlı tip. MSUD’un çeşitli alt tiplerinin her biri, değişken şiddet ve başlangıç yaşını açıklayan farklı seviyelerde rezidüel enzim aktivitesine sahiptir. Tüm formlar otozomal resesif bir düzende kalıtsaldır.
MSUD’nin semptomları ve ciddiyeti hastadan hastaya büyük ölçüde değişir ve büyük ölçüde kalan enzim aktivitesinin miktarına bağlıdır.
Klasik akçaağaç şurubu idrar hastalığı, çok az veya hiç enzim aktivitesi olmayan MSUD’un en yaygın ve en şiddetli şeklidir. Klasik MSUD’lı bebeklerin çoğunda 2-3 gün içinde hafif ortaya çıkan spesifik olmayan semptomlar görülür; Bunlar arasında biberonla veya memeyle yetersiz beslenme ve artan uyuşukluk ve sinirlilik yer alır. Düşüş devam ettikçe, bebek daha da ayrılır ve daha sonra nöbetlere ve komaya ilerleyen artan hipertoni ve spastisite ile birlikte anormal hareketler de dahil olmak üzere artan fokal nörolojik belirtiler göstermeye başlar.
Geçici aşırı hipotoni atakları olabilir. Sonunda merkezi nörolojik fonksiyon solunum yetmezliği ve ölümle sonuçlanamaz. Erken belirtiler ortaya çıktığında serumda, terde ve idrarda belirgin bir akçaağaç şurubu kokusu tespit edilebilir. Bu, bozukluk kontrolden çıktıkça biriken, ilgili BCAA’sından türetilen BCKA organik asitlerinden birinden türetilir. Koku genellikle metabolik stabilite dönemlerinde tespit edilemez.
Bozukluk tedavi edildikten ve stabilize edildikten sonra, tedavi edilmeyen vakalarda tipik olan tüm semptomların geri dönmesiyle sonuçlanan, ani veya kademeli olarak tekrarlayan metabolik dekompansasyona ilişkin yaşam boyu bir tehdit devam etmektedir. BCAA’ların diyetle alımı sıkı bir şekilde kontrol edilmeli ve izlenmelidir. Ancak diyet alımında herhangi bir değişiklik olmasa bile, enzimin doğal kalıntı aktivitesi ile artan parçalanma (katabolizma) nedeniyle BCAA’ların dokulardan protein salınımının artması arasındaki dengesizlikten kaynaklanan metabolik krizler meydana gelebilir. Artan bir katabolik hız sinsi bir şekilde ortaya çıkabilir veya çok hafif de olsa enfeksiyon, psikolojik veya fiziksel stres, travma veya oruç dahil olmak üzere herhangi bir metabolik stres sırasında hızla gelişebilir.
Bu bölümler, tedavi edilmemiş bir vakada tipik olan ve özellikle lösin ve ilişkili üç BCKA olmak üzere BCAA’ların yükselmesine bağlı semptomların ortaya çıkmasıyla karakterize edilir. Her bölüm bir metabolik krize dönüşebilir ve yeni doğmuş bir bebekteki herhangi bir bölüm kadar güçlü bir şekilde tedavi edilmelidir. Klasik MSUD’si olan kişiler bir dereceye kadar entelektüel sınırlama gösterebilir ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), dürtüsellik, anksiyete ve/veya depresyon ve nöbetler gibi çeşitli davranış sorunları geliştirebilirler.
Klasik MSUD’un ek komplikasyonları arasında kırıklara zemin hazırlayabilen genel kemik kütlesi kaybı (osteoporoz) ve pankreas iltihabı (pankreatit) yer alır. Bazı kişilerde kafatasında artan basınç (intrakraniyal hipertansiyon) gelişebilir, bu da bazen bulantı ve kusmayla birlikte görülen ağrılı baş ağrılarına neden olur.
Orta düzey MSUD, klasik MSUD’da görülenden daha yüksek düzeylerde kalıntı enzim aktivitesi ile karakterize edilir. Orta dereceli MSUD’un başlangıcı ve semptomları neonatal olabilir, ancak çocukların çoğuna beş ay ile yedi yaş arasında teşhis konur. Ortaya çıktıklarında semptomlar klasik formdakilere benzer ve uyuşukluk, beslenme sorunları, büyüme geriliği, ataksi ve nöbetler, koma, beyin hasarı ve nadir vakalarda yaşamı tehdit eden akut metabolik krizleri içerebilir. nörolojik komplikasyonlar.
Orta dereceli MSUD hastalarının, klasik MSUD’lu hastalarla aynı derecede nörolojik komplikasyonlara ve aşırı asidoza duyarlı olduğu unutulmamalıdır. Akçaağaç şurubunun karakteristik kokusu kulak kiri, ter ve idrarda mevcuttur. Etkilenen çocukların bir kısmı yaşamlarının ilerleyen dönemlerine kadar asemptomatik kalabilir. Hastalık yönetimi ilkeleri her ikisi için de aynıdır.
Aralıklı MSUD genellikle normal büyüme ve entelektüel gelişim ile karakterize edilir ve etkilenen bireyler genellikle diyetlerindeki normal protein seviyelerini tolere edebilir. Semptomlar klasik MSUD’dakiyle aynı stresörler tarafından tetiklenir. Tiamin yanıtı MSUD, tiamin (B1 vitamini) tedavisine yanıt verir. Tiamin, BCAA enzim kompleksinde rol oynar. Tiamine duyarlı MSUD’un semptomları ve klinik seyri orta dereceli MSUD’a benzer ve nadiren yenidoğan döneminde ortaya çıkar. Etkilenen bebekler, artık enzim aktivitesini artıran yüksek dozda tiamine yanıt verir. Tiamine duyarlı MSUD’si olan hiçbir birey yalnızca tiaminle tedavi edilmemiştir; çoğu, kısmen kısıtlanmış protein diyetiyle tiamin kombinasyonunu takip etmektedir.
Hastaların çoğunluğu yukarıdaki kategorilere girse de, birden fazla etkilenen üyeye sahip olan ve yukarıdaki alt tiplerin herhangi birinin kriterlerine uymayan birkaç aile belirlenmiştir. Bu benzersiz hastalar sınıflandırılmamış MSUD olarak kabul edilir. Spesifik olmayan bu tür nörolojik bulguların varlığında, akçaağaç şurubu kokusunun olmaması ile MSUD tanısının dışlanamayacağı vurgulanmalıdır.
MSUD, üç farklı genden birindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır: BCKDHA , BCKDHB ve DBT . Bu genlerdeki mutasyonlar, insan dallı zincirli alfa-ketoasit dehidrojenaz kompleksi (BCKAD) enzimlerinin yokluğuna veya aktivitesinin azalmasına neden olur. Bu enzimler, tüm proteinlerde bulunan dallı zincirli amino asitler lösin, izolösin ve valinin parçalanmasından sorumludur. Bu amino asitlerin ve bunların toksik yan ürünlerinin (ketoasitler) birikmesi MSUD ile ilişkili ciddi sağlık sorunlarına yol açar. Bu amino asitlerin toksisitesi lösinle sınırlıdır; aslında tedavi sırasında sıklıkla ekstra valin ve izolösin verilir. İlgili ketoasitlerin birikmesi metabolik asidoza neden olur.
MSUD otozomal resesif kalıtımı takip eder. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
MSUD’lu birçok bebek, yenidoğan tarama programları aracılığıyla tanımlanır. Tek bir kan örneği aracılığıyla 40’tan fazla farklı bozukluğu tarayan gelişmiş bir yenidoğan tarama testi olan tandem kütle spektrometresi, MSUD tanısına yardımcı olmuştur. Tüm doğumsal hatalarda olduğu gibi, bozukluğun hafif veya aralıklı formlarına sahip bebeklerde doğumdan sonra tamamen normal kan metabolitleri bulunabilir ve bu nedenle yenidoğan taraması sırasında gözden kaçırılabilir.
Daha sonra başvuran hastalar için tanı genellikle metabolik dekompansasyon sırasında, plazma amino asitleri ve idrar organik asitleri normal olarak test edildiğinde ve bu zamanda aşırı derecede anormal olduklarında konur. Akçaağaç şurubu kokusunun varlığı o kadar karakteristiktir ki, uygun semptomlarla birlikte bu, hasta yoğun bakım ünitesine nakledilene kadar tedaviyi başlatmak için yeterince tanısal olabilir. İlk doğrulama, plazma BCAA’ları ve idrar organik asitlerinin incelenmesiyle yapılır. BCAA kompleksi aktivitesinin aktivitesi, beyaz kan hücrelerinde veya kültürlenmiş cilt fibroblastlarında gerçekleştirilebilir.
Doğum öncesi tespit şu anda anne kanında (fetal DNA aranarak) yapılamamaktadır. Koryon villus biyopsisi veya amniyosentez yoluyla yapılır. Bu analizlerin ilgili teknikler konusunda deneyimli bir laboratuvarda yapılması gerekmektedir. Teşhisi doğrulamak için BCKDHA , BCKDHB ve DBT genlerindeki mutasyonlara yönelik moleküler genetik testler de mevcuttur ve risk altındaki akrabalar için taşıyıcı testi ve risk altındaki gebelikler için doğum öncesi tanı amacıyla gereklidir.
Klasik, orta, aralıklı ve tiamine duyarlı MSUD tedavisinin üç ana bileşeni vardır: 1. Kabul edilebilir bir diyetin sürdürülmesi için yaşam boyu tedavi; 2. Vücuttaki BCAA seviyeleri de dahil olmak üzere normal metabolik koşulların yaşam boyu sürdürülmesi; 3. Metabolik krizlerde acil tıbbi müdahale.
MSUD’li bireyler, yiyebilecekleri dallı zincirli amino asit miktarını sınırlayan, proteinden kısıtlı bir diyet uygulamalıdır. Doğru büyüme ve gelişmeyi teşvik etmek için protein kısıtlaması doğumdan sonra mümkün olan en kısa sürede başlamalıdır. Uygun büyüme ve gelişme için gerekli tüm besinleri sağlayan ancak lösin, izolösin ve valinden yoksun yapay olarak yapılmış (sentetik) formüller mevcuttur. Diyet yönetimi, bir yandan normal büyüme ve gelişmeyi sağlamak için yeterli miktarda gıda, protein ve BCAA vermek, diğer yandan hastanın durumunun ve biyokimyasının terapötik bir aralıkta kalmasını sağlamaya çalışmak arasında sürekli bir denge kurma eylemidir.
Diyetteki lösin miktarını sınırlamak özellikle önemlidir. Üç amino asit temel besin maddeleridir. Plazma düzeylerine bağlı olarak diyete küçük miktarlarda ayrı ayrı eklenirler. Çocuğun tolere edebileceği lösin, izolösin ve valin miktarı, kalan enzim aktivitesine bağlıdır. Etkilenen çocuklar, diyetlerinin yeterli olduğundan ve amino asit düzeylerinin kabul edilebilir normal aralıklarda kaldığından emin olmak için düzenli olarak izlenmelidir.
Bazı doktorlar, etkilenen bireyin tiamine duyarlı olup olmadığını belirlemek için tiamin tedavisi denemesini önermektedir. Ancak MSUD’lu hiçbir birey yalnızca tiaminle tedavi edilmemiştir.
Etkilenen bireyler özel diyeti sıkı bir şekilde uygulasalar bile metabolik kriz riski her zaman devam eder. Metabolik kriz atakları, kandaki dallı zincirli amino asitlerin, özellikle de lösin düzeylerini düşürmek için acil tıbbi müdahale gerektirir. Plazma lösin seviyelerini düşürmek için diyaliz veya kanın vücuttan alındığı ve vücuda geri gönderilmeden önce bir filtreden geçirildiği bir işlem (hemofiltrasyon) dahil olmak üzere çeşitli teknikler kullanılmıştır.
Metabolik krizler için agresif tedavinin amacı, bu tür atakların temel nedeni olan artan protein katabolizmasını denemek, azaltmak ve daha sonra tersine çevirmektir. Bu, kalorileri artırmaya, protein katabolizmasını azaltmaya (enerji ihtiyaçları için) yönelik HERHANGİ bir yöntemin faydalı olabileceği anlamına gelir. Bu, insülinin endojen protein sentezini arttırdığı bilindiğinden, gerekirse bir “glikoz-insülin damlaması” ile desteklenen intravenöz glikoz ile birlikte yüksek glikoz alımını içerir. İntravenöz yağ bir başka önemli kalori kaynağıdır.
Ayrıca diğer tüm amino asitlerin yeni protein sentezine izin verecek miktarlarda sağlanması önemlidir. Bu, intragastrointestinal damlaların veya daha genel olarak lösin içermeyen solüsyonlar kullanılarak parenteral beslenme IV’ün akıllıca kullanılmasıyla yapılır. Birçok hastane, dallı zincirli amino asit içermeyen total parenteral beslenme solüsyonlarını kullanabilir. Ek olarak insülin, anabolizma olarak bilinen metabolik bir süreci uyarmak için de kullanılabilir. Anabolizma sırasında amino asitler ve diğer bileşikler, yeni kas ve diğer proteinlerin yanı sıra çok çeşitli başka bileşikleri oluşturmak üzere sentezlenir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.
