Primer distal renal tübüler asidoz (dRTA), böbreklerin kandaki asidi uzaklaştırma yeteneğini etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. Bu metabolik asidoza yol açar. Metabolik asidoz, dolaşımdaki kimyasal asitlerin ve bazların dengesiz olduğu bir durumdur.
Haber Merkezi / Etkilenen bireylerin kanında çok fazla asit bulunur ve idrarında çok az asit bulunur. Kronik metabolik asidoz çeşitli semptomlara yol açabilir. Bu bozukluğun spesifik belirtileri, semptomları ve ciddiyeti kişiden kişiye değişebilir. Primer distal renal tübüler asidozun farklı formları vardır. En az üç farklı genden birindeki varyasyondan (mutasyon) kaynaklanırlar; SLC4A1 geni, ATP6V0A4 geni ve ATP6V1B1 geni. SLC4A1 genindeki bir varyasyon genellikle otozomal dominant kalıpta ve daha az sıklıkla otozomal resesif kalıpta kalıtsaldır.
ATP6V0A4 ve ATP6V1B1 genlerindeki varyasyonlar genellikle otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Genellikle sodyum sitrat veya potasyum sitrat sıvı çözeltileri formundaki sodyum ve potasyum tuzlarının bir karışımı tavsiye edilir. Ancak sıvı preparatların lezzeti ve hastalar arasında kabulü zayıftır. Bu durumda içme solüsyonunun yerine veya ona ek olarak sodyum bikarbonat tabletleri kullanılır. Alkali tedavisine dahil edilmediği takdirde sıklıkla potasyum takviyesi gerekli olabilir.
Primer distal renal tübüler asidoz oldukça değişken bir hastalıktır; bu, bozukluğun insanları farklı şekilde etkilediği anlamına gelir. Bazı kişilerde asit seviyeleri yalnızca hafif yüksek olabilir ve eşlik eden semptomlar olmayabilir (asemptomatik). Birincil dRTA ile yaşayan bazı bireylerde böbrek taşı görülebilirken bazılarında görülmeyebilir. Genel olarak, otozomal dominant kalıtım paternine sahip kişiler, otozomal resesif kalıtım paternine sahip kişilere göre daha hafif semptomlara sahiptir ve semptomların başlangıç yaşı daha geç olur. Ancak bu her zaman doğru değildir ve bazen büyüme geriliği veya raşitizm (kemiklerin eğilmesi) gibi daha ciddi komplikasyonlar baskın kalıtsal primer distal renal tübüler asidozu olan bireyleri etkileyebilir.
Birincil dRTA, özellikle tanınmazsa ve tedavi edilmezse bebeklerde ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Etkilenen bebekler, yaşlarına ve cinsiyetlerine göre kısa boylu (kısa boy) sonuçlanabilecek kusma, dehidrasyon ve zayıf büyüme yaşayabilir. Ek semptomlar aşırı susama (polidipsi), sık idrara çıkma (poliüri), kabızlık, kas zayıflığı ve yorgunluğu içerebilir. Bazen etkilenen bireylerin refleksleri azalmış olabilir. Bu semptomların çoğu, ciddi ve sıklıkla yaşamı tehdit eden bir durum olan metabolik asidozla ilgilidir.
Bebekte metabolik asidoz belirtileri görülmesi durumunda ebeveynler derhal tıbbi yardım almalıdır. Bazı çocuklarda, kemiklerin uygunsuz sertleşmesi (kireçlenmesi) ile karakterize edilen ve kemiklerin yumuşamasına, bozulmasına/eğrilmesine ve kemik ağrısına yol açan bir durum olan raşitizm gelişir. Tanınmaz ve tedavi edilmezse, primer distal renal tübüler asidoz genellikle böbreklerde çok fazla kalsiyum birikmesine (nefrokalsinoz) ve böbrek taşı oluşumuna (nefrolitiazis) neden olur. Tedavi edilmezse, nefrokalsinoz ilerleyerek böbreklerde hasara yol açarak kronik böbrek hastalığına (KBH) ve böbrek fonksiyonlarının azalmasına neden olabilir.
Ciddi durumlarda, tedavi edilmezse aşırı kas zayıflığı (kas felci), anormal kalp atışları (kardiyak aritmi) ve nefes almada zorluk veya nefes almayı durdurma (solunum durması) dönemleri gelişebilir. Bu semptomlar kandaki düşük potasyum seviyeleriyle (hipokalemi) ilişkilidir. Potasyum sinir ve kas sağlığı için önemli bir elektrolittir. Böbrekler fazla potasyumu idrar yoluyla dışarı atar. Bununla birlikte, primer distal renal tübüler asidozda böbrekler bazen çok fazla potasyum salgılar. Hipokalemi ayrıca aşırı idrara çıkmaya (poliüri) katkıda bulunabilir.
Otozomal resesif formlara sahip bireylerin bir alt kümesinde sensörinöral işitme kaybı gelişir. Sensörinöral işitme kaybı, kulak içindeki sinirlerin duyusal girdiyi (sesi) beyne düzgün bir şekilde gönderememesi ve kulağın kendisiyle ilgili sorunlardan kaynaklanmaması durumunda ortaya çıkar. Sensörinöral işitme kaybının derecesi ve ilerlemesi bir çocuktan diğerine değişebilir, ancak sıklıkla her iki kulağı da etkiler (iki taraflı) ve genellikle şiddetlidir.
Otozomal dominant dRTA’lı etkilenen bireyler genellikle ergenlik veya yetişkinlik döneminde semptomların başlamasıyla birlikte bozukluğun daha hafif bir formunu yaşarlar. Etkilenen yetişkinlerde kemik kütlesinde azalma (osteopeni), kemiklerde anormal yumuşama (osteomalazi) ve kemik ağrısı gelişebilir. Zayıflamış kemikler kırılmaya yatkın olabilir. Bazı bireylerde kırmızı kan hücresi kütlesinde anormal bir artış (eritrositoz) gelişebilir. Bozukluğun tanınmaması ve tedavi edilmemesi durumunda ergenlik veya yetişkinlik döneminde böbrek taşı veya böbrek sorunları gelişebilir.
Bazen, SLC4A1 geninde kalıtsal bir varyasyona sahip bireyler, kırmızı kan hücrelerinin erken parçalanmasını deneyimledi, bu da dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyelerine (hemolitik anemi) yol açtı. Kırmızı kan hücrelerinin ana işlevi vücuda oksijen dağıtmaktır. Hemolitik anemisi olan kişiler nefes darlığı (nefes darlığı), baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, soluk ten rengi ve baş ağrıları yaşayabilir.
Primer distal renal tübüler asidoza, en az üç farklı genden ( SLC4A1 geni, ATP6V0A4 geni ve ATP6V1B1 geni) birindeki varyasyon (mutasyon) neden olur . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. Etkilenen bazı bireylerde, bu üç gende herhangi bir varyasyon tanımlanamıyor; bu, henüz tanımlanamayan diğer genlerin birincil dRTA’da rol oynayabileceğini düşündürüyor.
SLC4A1 geni , anyon değiştirici 1 veya AE1 adı verilen bir proteinin üretilmesine (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir. Bu protein, negatif yüklü atomların hücre zarlarından geçmesine yardımcı olur; özellikle klor iyonlarının bikarbonat iyonlarıyla değiştirilmesine yardımcı olur. Bikarbonat vücutta asit-baz dengesinin korunmasına yardımcı olan ve böbrekler tarafından filtrelenen bir elektrolittir; ancak bikarbonatın büyük kısmı hala kanda tutulmaktadır ve idrarda çok küçük miktarlar bulunmaktadır. AE1 proteini böbrek hücrelerinin ve kırmızı kan hücrelerinin zarlarında bulunur. Böbrekler filtrelenmiş bikarbonatı geri alır ve daha sonra vücuttan atılmak üzere asidi idrara bırakır. Araştırmacılar, SLC4A1 genindeki bir varyasyonun, yeterli fonksiyonel AE1 proteininin böbrek ve kırmızı kan hücrelerinin hücre zarlarına ulaşmasını engellediğini öne sürdüler.
Sonuçta bu, böbreklerin idrara asit salmasını engeller. Daha sonra asit kanda ve vücudun dokularında birikir (metabolik asidoz). Bazı kişilerde metabolik asidoz gelişirken diğerlerinde gelişmemesinin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Kırmızı kan hücrelerinde, AEI proteini kırmızı hücre zarına ulaşamaz ve bu da kırmızı kan hücrelerinin erken parçalanmasına neden olur. Değiştirilmiş bazı AE1 proteini, glikoforin A adı verilen başka bir proteinin yardım etmesi nedeniyle hâlâ kırmızı kan hücrelerinin zarlarına ulaşabilir. SLC4A1 geninde hastalığa neden olan bir varyasyona sahip birçok kişinin hemolitik anemi geliştirmemesinin nedeni büyük olasılıkla budur.
ATP6V0A4 ve ATP6V1B1 genleri , vakuolar H+-ATPase (V-ATPase) adı verilen bir protein kompleksinin parçası olan spesifik proteinleri kodlar. Bu protein kompleksi, pozitif yüklü atomların (protonların) hücre zarları boyunca hareket etmesine yardımcı olan bir proton pompası görevi görür ve hücrelerin ve çevrelerindeki asit seviyelerinin düzenlenmesine yardımcı olur. Bu proteinler genellikle iç kulak hücrelerinde ve böbreklerin temel filtreleme birimi olan nefronda bulunur. Bu proteinler, kandan idrara atılan asit miktarının düzenlenmesinde ve kulak içindeki uygun asit dengesinin korunmasında rol oynar.
SLCA41 genindeki varyasyonlar genellikle otozomal dominant kalıpta ve daha az sıklıkla otozomal resesif kalıpta kalıtsaldır. ATP6V0A4 ve ATP6V1B1 genlerindeki varyasyonlar otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.
Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.
SLC4A1 genindeki hastalığa neden olan varyasyonlar bir ebeveynden miras alınabilir veya yeni (sporadik veya de novo) bir mutasyon olarak ortaya çıkabilir; bu, gen varyasyonunun o yumurta veya spermin oluşumu sırasında meydana geldiği anlamına gelir. yalnızca çocuk olacak ve ailenin başka hiçbir üyesi etkilenmeyecektir. Etkilenen bireyler daha sonra değiştirilmiş geni otozomal dominant bir şekilde aktarabilirler.
Resesif bir düzende kalıtsal bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için bir gendeki her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki varyantı miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Primer distal renal tübüler asidoz tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile öyküsüne, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Açıklanamayan metabolik asidozu ve yüksek plazma klorürü (normal anyon açıklı metabolik asidoz olarak da bilinir) olan kişilerde bu bozukluktan şüphelenilebilir.
Primer distal renal tübüler asidozun tedavisi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabasını gerektirebilir. Böbrek bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış bir böbrek doktoru (nefrolog) bakım ekibinin kritik bir üyesi olabilir. Pediatrik nefrolog çocuklarda böbrek bozuklukları konusunda uzmanlaşmıştır. İskelet bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar (ortopedistler), işitmeyi izleyen bir odyolog ve diğer sağlık profesyonellerinin tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde yönlendirmeye yardımcı olmaları gerekebilir.
Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemli olabilir. Bu raporun Kaynaklar bölümünde listelenen kuruluşlar, böbrek hastalığı olan bireylere destek ve bilgi sağlamaktadır.
Primer distal renal tübüler asidozu olan kişiler alkali tedavisi ile tedavi edilir. Alkaliler asitleri nötralize eden kimyasal bileşiklerdir. Alkali tedavisi genellikle çocuklarda normal büyümeye yol açar ve böbreklerde ve kalsiyum taşlarında kalsiyum birikmesi ve kemik hastalığının tersine çevrilmesi eğiliminin azaltılması dahil diğer semptomları iyileştirebilir. Alkali tedavisi genellikle her gün yemekten kaynaklanan asitleri ortadan kaldırmak için her gün bir sodyum bikarbonat (kabartma tozu) veya sodyum sitrat çözeltisinin içilmesinden oluşur. Alkali tedavisinin dozu ve spesifik türü, kan serumundaki bikarbonat ve potasyum konsantrasyonlarına bağlıdır. Çocuklar genellikle daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar; Bu dozlar çocuğun yaşı ilerledikçe ayarlanır. Tedaviye başlanmadan önce meydana gelen geri dönüşü olmayan böbrek veya iskelet hasarı dışında çoğu kişi, uygun şekilde tedavi edildiğinde semptomlar (asemptomatik) yaşamaz.
Düşük potasyum seviyeleri devam ederse (hipokalemi), etkilenen bireylerin potasyum sitrat gibi alkilleyici potasyum tuzu ile tedaviye ihtiyacı olabilir. Kalsiyum taşları mevcut olduğunda potasyum sitrat (sodyum sitrata karşı) da önerilebilir çünkü sodyum, kalsiyum taşı oluşumunu artırabilir. Potasyum sitrat gibi sitrat tuzları düşük sitrat seviyelerini (hipositratüri) düzeltir ve kalsiyum taşı oluşumunu önler.
Felç veya solunum sorunlarına (solunum bozukluğu) neden olan şiddetli hipokalemisi olan bireylerde tedavinin odak noktası, düşük potasyum seviyelerini intravenöz potasyum klorür ile düzeltmek olmalıdır.
Otozomal resesif primer distal renal tübüler asidozlu çocuklar, işitme kaybını tespit etmek için çocuklukları boyunca rutin işitme değerlendirmeleri almalıdır. İşitme kaybı genellikle alkali tedavisine yanıt vermez. Diğer tedaviler, raşitizm veya osteomalazi gibi iskelet anormalliklerinin azaltılmasına yardımcı olmak için D vitamini takviyesi veya oral kalsiyum takviyelerini içerebilir.
