Rockefeller Üniversitesi’nde yürütülen yeni bir araştırma, bağırsakların iç yüzeyini kaplayan antikorların kolon kanserinin gelişmesini önlemede önemli bir rol oynayabileceğini ortaya koydu.

Haber Merkezi / Nature dergisinde yayımlanan araştırmaya göre, immünoglobulin A (IgA) adı verilen antikor türünden yoksun farelerde normal farelere kıyasla iki kat daha fazla kolon tümörü gelişti.

Araştırmacılar, bu durumun nedenini de belirledi. IgA antikorları, bağırsak yüzeyini kaplayan epitel hücrelerinde bulunan DMBT1 adlı reseptöre bağlanarak hücrelerin aşırı çoğalmasını engelliyor. Böylece kanser gelişimine zemin hazırlayabilecek kontrolsüz hücre bölünmesinin önüne geçiliyor.

Çalışmada, IgA eksikliği bulunan farelere bu antikorların ağız yoluyla verilmesiyle kanser riskinin normal seviyelere gerilediği de gözlemlendi.

Rockefeller Üniversitesi Mukozal İmmünoloji Laboratuvarı Başkanı ve araştırmanın kıdemli yazarı Daniel Mucida, bulguların bağırsaklardaki doğal savunma mekanizmalarına ilişkin önemli bilgiler sunduğunu belirtti.

Mucida, “Bu çalışmanın en ilgi çekici yönlerinden biri, bağırsaktaki doğal bir savunma mekanizmasının kansere yol açabilecek hücre bölünmesini nasıl engellediğini göstermesi. Kanser araştırmalarının büyük bölümü mevcut tümörleri yok etmeye odaklanıyor. Oysa tümörler henüz oluşmadan önce müdahale edebilsek ne olurdu?” ifadelerini kullandı.

Araştırma, IgA eksikliği bulunan kişilerin neden daha yüksek kolorektal kanser riski taşıyabileceğine ilişkin önemli ipuçları sunarken, bağırsak mikrobiyotası, bağışıklık sistemi ve kanser arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılmasına da katkı sağlıyor.

Bilim insanları, bağırsaklarda yüksek miktarda IgA bulunduğunu uzun süredir biliyor. Diğer birçok antikor türünden farklı olarak IgA, bağışıklık sisteminin geniş kapsamlı ilk savunma hatlarından birini oluşturuyor. Tek bir IgA molekülü, çok sayıda bağırsak bakterisine ve bazı sağlıklı vücut hücrelerine bağlanabiliyor. Ancak bu antikorun sindirim sisteminde neden bu kadar yoğun bulunduğu uzun zamandır araştırılıyor.

Daniel Mucida ve ekibi, bağırsakların bir yandan vücudu zararlı mikroorganizmalara karşı korurken diğer yandan besin emilimini nasıl sürdürdüğünü inceliyor. Laboratuvarın önceki çalışmaları da bağırsak bağışıklık hücrelerinin gıda intoleransı ve alerjilerdeki rolünü ortaya koymuştu.

Araştırmanın ilk yazarı, Rockefeller Üniversitesi’nde doktora sonrası araştırmacı olarak görev yaptıktan sonra UCLA’da yardımcı doçent olan Gregory Donaldson ise IgA antikorlarının bağırsak bakterileriyle nasıl etkileşime girdiğini ve bu ilişkinin kolon kanseriyle bağlantısını araştırdı.

Donaldson, IgA antikorlarının bakterilere bağlanarak bağırsak mikrobiyotasının yapısını şekillendirebildiğini bildiklerini belirterek, ABD’de yaklaşık her 500 kişiden birinde görülen IgA eksikliğinin kolorektal kanserle bağlantılı olmasının kendisini bu ilişkiyi araştırmaya yönelttiğini söyledi.

Donaldson, ilk olarak normal farelerle aynı ortamda yetiştirilen ve aynı mikroorganizmalara maruz bırakılan IgA eksikliği bulunan fareleri inceledi. Sonuçlar, insanlarda gözlemlenen tabloyla benzerlik gösterdi: IgA antikoru bulunmayan farelerde, normal farelere kıyasla daha fazla kolon kanseri gelişti.

Araştırmacılar, aynı sonucun kolon kanserinin farklı deneysel modellerinde de ortaya çıktığını belirledi. Üstelik IgA eksikliği bulunan farelere ağız yoluyla IgA verilmesi, artan kanser riskini ortadan kaldırdı.

IgA, Hücre Bölünmesini Nasıl Kontrol Ediyor?

Araştırmanın devamında ekip, kolon kanserinin ilk geliştiği bölge olan bağırsak epitel hücrelerine odaklandı. IgA eksikliği bulunan farelerde, henüz tümör oluşmadan önce hücre bölünmesi ve çoğalmasıyla ilişkili genlerin işleyişinde değişiklikler meydana geldiği belirlendi.

Bu bulgu, IgA’nın epitel hücrelerinin çoğalmasını doğrudan düzenleyen bir mekanizma üzerinden etki gösteriyor olabileceğine işaret etti.

Araştırmanın ikinci yazarı ve Gabriel Victora’nın laboratuvarında yüksek lisans öğrencisi olan Gabriella Lima dos Reis, epitel hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve IgA’nın bağlanabildiği DMBT1 adlı reseptöre odaklandı. Daha önce farklı kanser türleriyle ilişkilendirilen bu reseptörün kolon kanserindeki işlevi ise henüz tam olarak bilinmiyordu.

Araştırmacılar, bağırsak bakterilerinin varlığında DMBT1’in epitel hücrelerinin çoğalmasını teşvik eden bir sinyal mekanizmasını harekete geçirdiğini ortaya koydu. Ancak IgA, DMBT1’e bağlandığında bu sinyalin etkisini sınırlandırarak adeta bir fren görevi görüyor.

IgA bulunmadığında ise DMBT1’in yönlendirdiği sinyal mekanizması kontrolsüz hâle geliyor. Bunun sonucunda bağırsak epitel hücreleri normalden fazla bölünüyor ve tümör oluşumu için uygun bir ortam ortaya çıkıyor.

Araştırmaya göre, bağırsak bakterilerinin bulunmadığı, DMBT1 sinyalinin devreye girmediği veya IgA düzeylerinin normal olduğu koşullarda epitel hücrelerinin çoğalması kontrol altında tutuluyor.

Mucida, IgA’nın bu süreçteki rolünü şöyle açıkladı:

“IgA eksik olduğunda, normal işlevlerini yerine getirmek ve bakterilere yeni hücreler üreterek yanıt vermek zorunda olan epitel hücreleri kontrolsüz biçimde bölünmeye devam edebiliyor. Bu durum da kansere yol açabiliyor. IgA’nın temel işlevlerinden birinin bu dengeyi, yani hücresel homeostazı korumak olduğunu düşünüyoruz. Bu sonuç bizim için büyük bir sürpriz oldu.”

Kolon Kanserinin Önlenmesinde Yeni Bir Yaklaşım Olabilir

Araştırmada DMBT1’in bağırsak epitel hücrelerindeki doğal işlevinin ortaya konulması, kolon kanseri riskini azaltmaya yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından önem taşıyor.

Mucida’ya göre, keşfedilen mekanizma gelecekte kanser gelişme riskini azaltmaya yönelik müdahalelerin önünü açabilir. Özellikle kolon kanseri riskini artıran poliplerin cerrahi olarak çıkarılmasının ardından, DMBT1 sinyal yolunun hedef alınması olası yaklaşımlardan biri olarak değerlendiriliyor.

Ancak Mucida, bu mekanizmaya yönelik klinik uygulamada kullanılabilecek bir müdahale yönteminin henüz bulunmadığını vurguluyor.

Araştırmanın ilk yazarı Donaldson ise bağırsak bakterilerinin kanser üzerindeki etkilerine ilişkin yeni bir araştırma alanına dikkat çekiyor. Bugüne kadar birçok çalışma, tümör oluşumunu tetikleyen veya tümörlerin büyümesini hızlandıran bakterilere odaklandı. Ancak bazı bakteri türlerinin bunun tam tersine, bağırsak hücrelerini koruyucu etkiler gösterebileceğine ilişkin bulgular da giderek artıyor.

Donaldson, gelecekte IgA benzeri koruyucu bir bağışıklık yanıtını destekleyen probiyotiklerin geliştirilebileceğini belirtiyor. Bununla birlikte, bu yaklaşımın henüz araştırma aşamasında ve spekülatif olduğunu da ifade ediyor.

Mucida ise araştırmanın, bağırsak bakterileri, antikorlar ve epitel hücreleri arasındaki etkileşimin insan sağlığını korumadaki rolünü anlamak için yeni kapılar açtığını belirtiyor.

Araştırmacılara göre, bağırsaklardaki bu doğal savunma mekanizmasının daha iyi anlaşılması, gelecekte kolon kanserini henüz ortaya çıkmadan önlemeye yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.