Timothy Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Timothy sendromu (TS), kalbi ve iskelet, metabolik sistem ve beyin dahil olmak üzere diğer birkaç organı etkileyen nadir bir multisistem genetik bozukluktur. TS’nin en ilgili kalp tezahürü, kalbin elektriksel aktivitesinin bir döngüsünü tamamlaması için gereken sürenin uzamasıdır ve “QT aralığı” olarak bilinir.
Haber Merkezi /TS, toplu olarak “uzun QT sendromu” veya LQTS olarak sınıflandırılan heterojen bir hastalık grubuna aittir. QT aralığının uzaması, hastaları kardiyak aritmiler geliştirme ve çok genç yaşlardan itibaren kardiyak arrest geçirme riskine yatkın hale getirir.
TS’yi diğer UQTS formlarından ayıran ana özellik, hem kalp (kardiyak) hem de kalp dışı ek klinik belirtiler göstermesidir. Bunlar arasında kardiyak malformasyonlar, kalp duvarlarının kalınlaşması (kardiyak hipertrofi), birbirine kaynaşmış parmaklar veya ayak parmakları (sindaktili), yüz farklılıkları, immünolojik kusurlar, nörogelişimsel gecikme ve kanda düşük şeker seviyeleri (hipoglisemi) vardır. Timothy Sendromu İttifakı, daha fazla vakanın tespit edilmesiyle birlikte, gastrointestinal bozuklukların önemli bir endişe kaynağı haline geldiğini belirtiyor.
Bu çoklu sistem anormallikleri, vücudun birçok organını ve dokusunu etkileyen genetik bir modifikasyonun sonucudur. TS, “kalsiyum kanalları” olarak bilinen özel proteinlerin birleştirilmesi için talimatlar sağlayan CACNA1C genindeki değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır . Bu kanallar, hücrelerin dış zarında bulunur ve kalsiyum iyonlarının kalp hücrelerine akmasına izin verir. Kalsiyum kanalları sadece kalpte değil, diğer birçok organda bulunduğundan birçok vücut sistemi etkilenir.
Mevcut tedaviler arasında ağızdan verilen ilaçlar (“antiaritmikler”) ve kalp pili (PM) veya implante edilebilir kardiyoverter defibrilatör (ICD) gibi vücuda yerleştirilebilir cihazlar yer alır.
Belirtileri
Bu hastalığın multisistem doğası nedeniyle, klinik sunumu oldukça karmaşıktır. TS’nin temel kardiyak özelliği, elektrokardiyogramda (EKG) belirgin şekilde uzamış bir QT aralığının belgelenmesidir. QT aralığı, kalbin bir kasılma ve gevşeme döngüsünü tamamlaması için gereken süreyi temsil eden elektrokardiyografik parametredir. Bu aralığın uzaması, kalbi kalp ritminde (aritmi olarak bilinen) ani değişiklikler geliştirmeye yatkın hale getirir. Bu kardiyak aritmiler çok hızlı olabilir ve kalbin beyne kan pompalama yeteneğini bozabilir, sonuçta ani bir bilinç kaybı (senkop), kalp durması ve potansiyel olarak ani kalp ölümü ile sonuçlanabilir.
Anestezi ve hipoglisemi, TS’li hastalarda aritmiler için iyi bilinen tetikleyicilerdir. Ayrıca, TS’li hastalarda olduğu gibi, QT aralığı istisnai olarak uzadığında, kulakçıklardan karıncıklara elektriksel impulsların iletilmesinde bir yavaşlama meydana gelebilir. Bu fenomene “atriyoventriküler blok” denir ve kalp atış hızında ciddi bir azalmaya (bradikardi) neden olabilir.
TS’nin en yaygın ve kendine özgü kalp dışı belirtilerinden biri, iki veya daha fazla parmağın birbirine kaynaştığı bir durum olan sindaktili’nin varlığıdır. İki taraflı olabilir ve hem elleri hem de ayakları tutabilir. Yakın tarihli bir araştırmaya göre, TS’li bireylerin %20’ye varan bir kısmında sindaktili görülmeyebilir. Bu nedenle, bu hastalarda TS tanısını koymak için genetik testler çok önemlidir.
TS ile ilişkili bazı gözle görülür işaretler, düşük kulaklar, alt burun köprüsü, küçük bir üst çene, doğumda kellik ve yatkınlığı olan küçük ve geniş aralıklı dişler dahil olmak üzere hastaların yaklaşık %50’sindeki spesifik yüz farklılıklarıdır.
Ek kalp dışı semptomlar, bir immünolojik kusura ikincil olarak enfeksiyonlara yatkınlıktır (hastaların %30-40’ı) ve ara sıra bayılmaya ve tedavi edilmezse ölüme neden olabilen düşük kan şekeri (hipoglisemi) epizotlarıdır. . TS’li çocuklar ayrıca hastaların %60’ına varan oranda nörogelişimsel gecikme gösterebilir. Nörolojik özellikler arasında otizm spektrum bozuklukları, nöbetler ve zihinsel engellilik yer alır.
Nedenleri
2004 yılında Splawski ve meslektaşları, TS’nin, kalsiyumu kalp hücreleri içinde hareket ettiren bir proteinin (yani “kalsiyum kanalı”) oluşumunu düzenlemekten sorumlu olan CACNA1C genindeki mutasyonlardan kaynaklandığını keşfettiler. Kalsiyum kanalı, “amino asitler” adı verilen uzun bir küçük molekül dizisinden oluşur. 2004’te Splawski tarafından tanımlanan ilk kohortta, tüm hastalar aynı mutasyona (G406R) sahipti; bu, 406. pozisyondaki amino asit “glisin” (G)’nin “arjinin” (R) amino asidiyle yer değiştirmesine neden oldu. . Bu gen mutasyona uğradığında, kanalın kapanması gecikerek hücrelere çok fazla kalsiyum girmesine neden olur ve bu da EKG’de QT aralığının uzamasını belirler.
TS baskın bir genetik bozukluktur. Bu, anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının, hastalığın kalıtsal olarak geçmesine neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Anormal gen, her iki ebeveynden de kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun sonucu olabilir. İkinci oluşum “de novo” mutasyon olarak adlandırılır ve TS’nin en yaygın nedenini temsil eder. Bununla birlikte, hastaların yaklaşık %10’unda, bir ebeveyn mutasyonun taşıyıcısı olabilir, ancak vücudunun tüm hücrelerinde olmayabilir, bu durum “ebeveyn mozaikliği” olarak adlandırılır. Bu, ebeveynlerden hiçbiri hastalığın klinik belirtilerine sahip olmasa bile, hastalığın çocuklara olası bulaşmasına neden olur.
2004’teki orijinal açıklamadan, CACNA1C genindeki diğer mutasyonların TS’ye neden olabileceği bulundu. Yakın tarihli bir araştırma çalışmasına göre, G406R mutasyonu, TS’li hastaların yaklaşık %60’ında mevcuttur. Tıbbi literatürde bir TS fenotipi ile ilişkili olarak açıklanan diğer mutasyonlar şunları içerir: G402R, G402S, S405R, C1021R, I1166T, K1211E, A1473G ve G1911R.
Son yıllarda, kardiyak kalsiyum kanalı mutasyonları ile ilişkili özellikler büyük ölçüde genişledi. Bazı CACNA1C mutasyonları, diğer kardiyak veya ekstra kardiyak belirtiler olmaksızın UQTS’ye neden olabilir (” CACNA1C ile ilişkili UQTS” olarak kabul edilir). Bazı örnekler şunları içerir: A28T, P381S, M456I, A582D, L762F, P857R, R858H, R860G, I1166V, I1475M, E1496K ve G1783C. Bunlar Timothy sendromunun tanımına tam olarak uymuyor. Ancak diğer mutasyonlar ardiyak malformasyonlar ve hipertrofi ile ilişkilendirilmiştir ve “kardiak-only Timothy sendromu” (COTS) adı altında sınıflandırılırlar.
Teşhisi
Kardiyak aritmilerin ortaya çıkması veya EKG’de uzamış bir QT aralığının belgelenmesi, genellikle yaşamın ilk günlerinde tanı konulmasına izin verir. Hastaların %25 kadarında, rahimdeki anormal kalp hızı (“fetal bradikardi”) nedeniyle doğumdan önce de TS’den şüphelenilebilir, ancak bazen tanı daha sonra, erken bebeklik döneminde konur. Kardiyak malformasyonlar veya hipertrofi, sindaktili ve tipik yüz anormallikleri gibi diğer ayırt edici özellikler TS’yi düşündürür.
Tekrarlayan enfeksiyonlar, paroksismal hipoglisemi atakları, otizm spektrum bozuklukları, nöbetler ve zihinsel yetersizlik gibi ek semptomlar da tanıya katkıda bulunabilir. Klinik şüphe ortaya çıktığında, teşhis, CACNA1C’deki mutasyonlar için genetik test yoluyla doğrulanabilir.gen. Tanı konulduktan sonra, hastalığın yaygınlığını değerlendirmek ve uygun terapötik önlemleri almak için kardiyoloji, nöroloji, iskelet ve metabolik konsültasyonları içeren değerlendirmeler yapılmalıdır.
Tedavisi
TS’nin kardiyak semptomları, ilaç tedavileri de dahil olmak üzere çeşitli tedavilerle yönetilebilir. Farklı terapötik seçeneklere dayanan entegre bir yaklaşım, TS’li hastaların prognozunu 2004 ve 2005’teki ilk raporlara kıyasla biraz iyileştirmeyi mümkün kılmıştır. Bununla birlikte, hastalık hala son derece yüksek bir ölüm oranına sahiptir ve etkilenen çok az kişi yetişkinliğe ulaşmaktadır.
Yaygın bir tedavi, epinefrinin etkisini bloke ederek kalp atış hızındaki ani artışları önleyen “beta blokerler” (BB’ler) adı verilen ağızdan verilen ilaçlardır. BB’ler şu anda diğer genetik UQTS formlarını tedavi etmek için başarıyla kullanılmaktadır. Bununla birlikte, uluslararası kayıtlardan elde edilen son veriler [6,7] hastaların %70’inin kardiyak arrest anında BB’lerle tedavi edildiğini bildirmiştir, bu da BB’lerin ani kardiyak ölümü önlemedeki etkisinin bu özel UQTS formunda tatmin edici olmadığını düşündürmektedir. .
En etkili tedavi, implante edilebilir bir kardiyoverter defibrilatörün (ICD) kullanılmasıdır. Bu cihaz, kalpte yaşamı tehdit eden bir ritim bozukluğu yaşandığında bunu algılayabilir ve kalp atış hızını normale döndüren bir elektrik şoku verir. Hastalığın yüksek mortalite oranı göz önüne alındığında, TS’li hastalarda profilaktik bir ICD implantı sıklıkla önerilmektedir. Kalp pilleri (PM) ayrıca bebeklerde yukarıda belirtilen atriyoventriküler bloklara sekonder kalp hızının aşırı yavaşlamasını (bradikardi) önlemek için de sıklıkla kullanılmaktadır.
Diğer tedaviler, hastalığın kardiyak olmayan belirtilerinin tedavisine yöneliktir. Solunum yolu enfeksiyonları TS’de sık görülür ve QT uzamasına neden olmayan antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Sindaktili cerrahi olarak düzeltilebilir, ancak anestetik ilaçların kullanımı TS’li hastalarda kardiyak aritmiler için yaygın bir tetikleyici olduğundan, herhangi bir komplikasyon için kalbin dikkatle izlenmesini içermelidir.
TS’li bireylerin izlenmesi, sık kan şekeri ölçümü ve kardiyak değerlendirmeleri içermelidir. QT aralığını uzatmaya veya kan şekerini düşürmeye katkıda bulunabilecek tüm ilaçlar veya diyet uygulamalarından kaçınılmalıdır.
Bu çocukların yaşam kalitesini etkileyen diğer kardiyak olmayan sorunları ele almak için bir sağlık ekibi gerekli olabilir. Bağırsak sorunları, hipoglisemi nöbetleri ile birlikte büyük endişe kaynağıdır. Birçok TS’li bireyde gözlemlenen nörogelişimsel gecikmeler, özel eğitim ihtiyaçları ve terapötik müdahaleler gerektirebilir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
